GLUCONEOGENESIS

IMPORTANCIA BIOMÉDICA

La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de glucosa o glucógeno a partir de precursores que no son carbohidratos. Los principales sustratos son los aminoácidos glucogénicos , lactato, glicerol y propionato. El hígado y el riñón son los principales tejidos gluconeogénicos; el riñón puede contribuir hasta un 40% de la síntesis total de glucosa en ayunas y más en la inanición. Las enzimas gluconeogénicas clave se expresan en el intestino delgado, pero no está claro si hay o no una producción significativa de glucosa en el intestino en ayunas.

Un suministro de glucosa es necesario especialmente para el sistema nervioso y los eritrocitos. Después de un ayuno nocturno, la glucogenólisis y la gluconeogénesis hacen contribuciones aproximadamente iguales a la glucosa en sangre; a medida que se agotan las reservas de glucógeno, la gluconeogénesis se vuelve progresivamente más importante.

El fracaso de la gluconeogénesis suele ser fatal. La hipoglucemia causa disfunción cerebral, lo que puede llevar al coma y a la muerte. La glucosa también es importante para mantener el nivel de intermedios del ciclo del ácido cítrico, incluso cuando los ácidos grasos son la principal fuente de acetil-CoA en los tejidos. Además, la gluconeogénesis elimina el lactato producido por los músculos y los eritrocitos, y el glicerol producido por el tejido adiposo. En los rumiantes, el propionato es un producto del metabolismo del rumen de los carbohidratos, y es un sustrato principal para la gluconeogénesis.

La gluconeogénesis excesiva ocurre en pacientes críticamente enfermos en respuesta a una lesión e infección, lo que contribuye a la hiperglucemia que se asocia con un mal resultado. La hiperglucemia conduce a cambios en la osmolalidad de los fluidos corporales, alteración del flujo sanguíneo, acidosis intracelular y aumento de la producción de radicales superóxido , lo que produce una alteración de la función endotelial y del sistema inmunitario y deterioro de la coagulación sanguínea. La gluconeogénesis excesiva también es un factor que contribuye a la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 debido a la alteración de la sensibilidad de la gluconeogénesis a la regulación negativa en respuesta a la insulina.

GLUCONEOGENESIS INVOLUCRA LA GLICÓLISIS, EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO, ADEMÁS DE ALGUNAS REACCIONES ESPECIALES

Las barreras termodinámicas evitan una reversión simple de la glucólisis

Tres reacciones de desequilibrio en la glucólisis  , catalizadas por hexoquinasa, fosfofructocinasa y piruvato quinasa, evitan la reversión simple de la glucólisis para la síntesis de glucosa . Ellos son eludidos de la siguiente manera.

Principales vías y regulación de la gluconeogénesis y la glucólisis en el hígado. Los puntos de entrada de los aminoácidos glucogénicos después de la transaminación están indicados por flechas extendidas desde círculos (ver también la . Las enzimas gluconeogénicas clave están encerradas en cajas de doble borde. El ATP requerido para la gluconeogénesis es suministrado por la oxidación de ácidos grasos. El propionato es de importancia cuantitativa solo en rumiantes. Las flechas con ejes ondulados significan efectos alostéricos; flechas con flechas, modificación covalente mediante fosforilación reversible. Las altas concentraciones de alanina actúan como una "señal gluconeogénica" al inhibir la glucólisis en la etapa de piruvato quinasa.

Piruvato y fosfoenolpiruvato

La reversión de la reacción catalizada por la piruvato quinasa en la glucólisis implica dos reacciones endotérmicas. La piruvato carboxilasa mitocondrial cataliza la carboxilación de piruvato en oxalacetato, una reacción que requiere ATP en la que la vitamina biotina es la coenzima. La biotina se une al CO 2 del bicarbonato como carboxibiotina antes de la adición del CO 2 a piruvato . El oxaloacetato resultante se reduce a malato, se exporta desde la mitocondria al citosol y allí se oxida de nuevo a oxaloacetato. Una segunda enzima, fosfoenolpiruvato carboxykinase, cataliza la descarboxilación y la fosforilación de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato utilizando GTP como donante de fosfato. En hígado y riñón, la reacción de succinato tiocinasa en el ciclo del ácido cítrico produce GTP (en lugar de ATP como en otros tejidos), y este GTP se usa para la reacción de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, proporcionando así un vínculo entre el ácido cítrico actividad del ciclo y gluconeogénesis, para evitar la eliminación excesiva de oxalacetato por gluconeogénesis, lo que perjudicaría la actividad del ciclo del ácido cítrico.

Fructosa 1,6-Bisfosfato y fructosa 6-fosfato

La conversión de fructosa 1,6-bisfosfato a fructosa 6-fosfato, para la reversión de la glucólisis, es catalizada por fructosa 1,6-bisfosfatasa. Su presencia determina si un tejido es capaz de sintetizar glucosa (o glucógeno) no solo a partir de piruvato, sino también de triosa fosfatos. Está presente en el hígado, el riñón y el músculo esquelético, pero probablemente esté ausente en el corazón y el músculo liso.

Glucosa 6-fosfato y glucosa

La conversión de glucosa 6-fosfato en glucosa está catalizada por glucosa 6-fosfatasa. Está presente en el hígado y el riñón, pero está ausente de los músculos y el tejido adiposo, por lo que no puede exportar glucosa al torrente sanguíneo.

Glucosa 1-fosfato y glucógeno

La descomposición del glucógeno en glucosa 1-fosfato está catalizada por la fosforilasa. La síntesis de glucógeno implica una vía diferente a través de uridina difosfato glucosa y glucógeno sintasa 

Las relaciones entre la gluconeogénesis y la vía glucolítica se muestran en la  Después de la transaminación o desaminación, los aminoácidos glucogénicos producen piruvato o intermedios del ciclo del ácido cítrico. Por lo tanto, las reacciones descritas anteriormente pueden explicar la conversión tanto de lactato como de aminoácidos glucogénicos en glucosa o glucógeno.

El propionato es un importante precursor de la glucosa en los rumiantes; entra en la gluconeogénesis a través del ciclo del ácido cítrico. Después de la esterificación con CoA, propionil-CoA se carboxila a D -metilmalonil-CoA, catalizada por propionil-CoA carboxilasa , una enzima dependiente de biotina . La racemasa de metilmalonil-CoA cataliza la conversión de D -metilmalonil-CoA en L -metilmalonil-CoA, que luego experimenta isomerización a succinil-CoA catalizada por metilmalonil-CoA mutasa. En los no ruminales, incluidos los seres humanos, el propionato surge de la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena impar que se producen en los lípidos de los rumiantes , así como la oxidación de isoleucina y la cadena lateral de colesterol, y es un sustrato (relativamente menor) para la gluconeogénesis. Metilmalonil-CoA mutasa es una vitamina B 12 enzima dependiente, y en la deficiencia de ácido metilmalónico se excreta en la orina (methylmalonicaciduria).

Metabolismo del propionato

El glicerol se libera del tejido adiposo como resultado de la lipólisis de la lipoproteína triacilglicerol en el estado de alimentación; puede usarse para la reesterificación de ácidos grasos libres a triacilglicerol en tejido adiposo o hígado, o puede ser un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado. En estado de ayuno, el glicerol liberado de la lipólisis del tejido adiposo triacilglicerol se utiliza únicamente como sustrato para la gluconeogénesis en el hígado y los riñones.

YA QUE LA GLICÓLISIS Y LA GLUCONEOGÉNESIS COMPARTEN LA MISMA VÍA, PERO EN DIRECCIONES OPUESTAS, DEBEN REGULARSE DE FORMA RECÍPROCA

Los cambios en la disponibilidad de los sustratos son responsables de la mayoría de los cambios en el metabolismo que actúan directa o indirectamente a través de cambios en la secreción de la hormona. Tres mecanismos son responsables de regular la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo de carbohidratos: (1) cambios en la tasa de síntesis de enzimas, (2) modificación covalente por fosforilación reversible y (3) efectos alostéricos.

La inducción y la represión de las enzimas clave requiere varias horas

Los cambios en la actividad de la enzima en el hígado que ocurren bajo diversas condiciones metabólicas se enumeran en la . Las enzimas involucradas catalizan reacciones de desequilibrio (fisiológicamente irreversibles). Los efectos generalmente se refuerzan porque la actividad de las enzimas que catalizan las reacciones en la dirección opuesta varía recíprocamente (vea la  Las enzimas implicadas en la utilización de la glucosa (es decir, las de la glucólisis y la lipogénesis) se vuelven más activas cuando hay una superfluidad de glucosa, y en estas condiciones las enzimas de la gluconeogénesis tienen baja actividad. La insulina, segregada en respuesta al aumento de la glucosa en sangre, mejora la síntesis de las enzimas clave en la glucólisis. También antagoniza el efecto de los glucocorticoides y cAMP estimulado por glucagón, que inducen la síntesis de las enzimas clave de la gluconeogénesis.